1921年7月23日，中国共产党第一次全国代表大会在上海法租界望志路106号（现兴业路76号）李汉俊之兄李书城家里召开。由于会场受到暗探注意和外国巡捕搜查，最后一天改在浙江嘉兴南湖的一艘游船上举行，中共一大的召开标志着中国共产党正式成立。同年12月，共产党员张太雷到广西桂林开展活动。

1923年6月12—20日，中国共产党第三次全国代表大会在广州举行，大会指出党在现阶段“应该以国民革命运动为中心工作”，采取党内合作的形式同国民党建立联合战线，同时保持党在政治上独立性的原则。

1925年，广西各地工农学生运动广泛兴起，中共广东区委调派一批共产党员、共青团员到广西开辟工作。同年秋，中共广东区委执委常委兼军事运动委员会书记周恩来到梧州指导建党工作。10月下旬，广西第一个中共支部——中共梧州支部干事会在梧州民国日报社内成立，龙启炎任书记兼管组织，李血泪负责宣传，周济负责工运。同年，从广州农民运动讲习所毕业的韦拔群和陈伯民回到东兰开展农民运动。

1927年春夏间，国民党反动派公开叛变革命后，中国共产党毅然决然领导中国人民投入了以推翻国民党反动统治为目标的土地革命，先后发动了南昌起义、秋收起义、广州起义，创建了井冈山革命根据地。中共广西党组织坚韧不拔地进行恢复和发展党组织的工作，先后发动了20多次地方暴动，有力地反击了新桂系军阀的血腥镇压。

1928年1月，中共广西地委改组为中共广西特委，邓拔奇任书记。同年6月至7月，中国共产党第六次全国代表大会在莫斯科举行，中共广西特委委员胡福田代表广西党组织出席大会，并在9月的中共广西特委常委扩大会议，胡福田在会上传达了六大会议精神。会议根据中央来信指示，将中共广西特委改为中共广西临时省委。

1929年，张云逸、邓小平到广西开展工作。9月，中共广西省第一次代表大会在南宁津头村召开，选举成立新的广西特委。10月，邓小平、张云逸等率领部队转移至左右江地区，12月11日发动百色起义，创建中国红军第七军。同日右江苏维埃政府在平马成立。

1931年6月，红七军二十一师改为中国工农红军第三独立师。7月，红七军到达中央苏区于都县，成为中央红军的一支劲旅。9月，中共郁江特委第二次全体会议召开，发表《对日本侵入满洲事件的宣言》。1931年底至1932年4月，中共郁江特委领导人先后被捕，与上级党组织失去联系。

1934年9月上旬，中国工农红军第六军团9000人长征经过广西。同年11月，中央红军7万余人经过湘江血战，突破敌人的第四道封锁线，宣布了“左”倾冒险主义的破产，为遵义会议做了积极准备。

1935年1月15—17日，中共中央政治局在贵州遵义召开扩大会议，确立了以毛泽东为主要代表的马克思主义正确路线在党中央的领导地位，开始形成以毛泽东为核心的第一代中央领导集体。是年，广西各地的党组织逐步恢复，11月7日，在兴业县葵阳乡木根圩水源客栈召开郁江特委筹备委员会会议，推选陈岸为特委筹备委员会书记。

1936年10月，红军三大主力在甘肃会宁胜利会师，红军长征胜利结束。12月，张学良、杨虎城发动了震惊中外的西安事变。同年11月7日，中共广西省代表大会在贵县三里罗村召开，大会选举成立中共广西省工委，陈岸任书记。中共广西党组织重新实现了全省统一领导。12月，桂西抗日救国分会筹备会成立。

1937年7月7日，日军发动卢沟桥事变，全面抗战爆发。15日，中共中央向国民党送交《中共中央为公布国共合作宣言》，第二次国共合作实现，中国工农红军改编为八路军。中共广西省工委在横县、北流等地召开会议，加紧部署抗日救亡工作。10月，建立了中共学生军支部。

1940年2月，中共灵山特支组织的抗日游击队配合正规军在泗峡坳与日军激战，毙伤日军400多人。12月，中共中央南方工作委员会（简称南委）在桂林重建中共广西省工委，钱兴任书记。

“七九事件”后，1943年1月，玉林、南宁的中共组织也遭到严重破坏。3月，中共广西省工委在武宣县通挽乡召开桂中南、桂西南部分党员骨干会议，决定把工作重点转移到农村地区，整顿右江苏区，开辟越桂边区。这次会议是广西地方党工作的一个转折点。

1944年日军第二次入侵广西。8月，中共广西省工委作出当前的中心任务是开展抗日武装斗争的决定。中共广西地方组织领导和由中共党员在其中起重要作用的抗日武装达20多支2000余人。在中共桂林统战工委的推动下，一批中共党员和进步人士积极开展抗日救亡宣传活动，发动群众保卫桂林，保卫大西南。

1945年4月23日至6月11日，中国共产党第七次全国代表大会在延安召开。2、3月间，中共广西省工委、钦廉四属党组织发动了桂东南武装起义和钦廉四属抗日武装起义。8月15日，日本宣布无条件投降，抗日战争取得全面胜利。

1946年6月，国民党撕毁停战协议，进攻中原解放区，内战全面爆发。中共广西组织发起了反对内战的斗争，同时要求各地党组织做好武装斗争的准备。

1947年4月，中共广西省工委在横县陶圩六秀村召开全省党的主要干部会议（称“横县会议”），决定准备武装起义。6月，钟山县英家起义爆发，此后，党组织在全省20多个县发动武装起义。7月，中共中央香港分局决定成立桂柳区工委，撤销中共广西省工委。

1948年9月，中国人民解放军发动秋季攻势，拉开了人民解放战争战略决战的序幕。12月，撤销桂柳区工委，分别成立中共广西省城市工作委员会和广西省农村工作委员会，分别领导城市工作和农村地区的武装斗争。